Las palabras de Gabriel Rabinovich mantienen la cadencia de la tonada cordobesa, a pesar de que se instaló en Buenos Aires hace más de 10 años. Es algo de lo que no reniega: su formación en Química Biológica en la Universidad Nacional de Córdoba lo llevó hacia este presente que disfruta a pleno. A cargo del Laboratorio de Inmunopatología del Instituto de Biología y Medicina Experimental (Ibyme), donde también es vicedirector, tiene la buena costumbre de sacudir el escenario científico con el resultado de sus investigaciones. Es lo que hizo el jueves 13 de febrero, cuando anunció que con su equipo de 27 becarios y doctorandos descubrieron por qué algunos tumores son resistentes a la terapia con anti-VGEF y, de paso, desarrollaron un anticuerpo monoclonal para evitarlo.
El hallazgo tiene grandes posibilidades de convertirse en una bisagra en la historia de la lucha contra el cáncer y confirma a Rabinovich como uno de los científicos más brillantes de la actualidad. Tanto así que la revista Cell, la más prestigiosa a nivel internacional en el tema, llevó la investigación a su portada y calificó el paper como uno de los “artículos que hacen historia”.
Para entender de qué se trata hay que hacer un poco de historia. En los ’70 se descubrió que los tumores generaban gran cantidad de vasos sanguíneos (angiogénesis) para proveerse del oxígeno que necesitan para crecer y expandirse (metástasis). Esos vasos se generan a través de las células endoteliales pero el desafío era saber qué las estimulaba. En 1989 se descubrió el VGEF (factor de crecimiento de células endoteliales), responsable de la estimulación, y poco después se desarrolló un anticuerpo monoclonal –esas “balas mágicas” que le valieron el Premio Nobel a César Milstein–, el anti-VGEF, que evita la formación de vasos sanguíneos. Los tratamientos con este anticuerpo, aprobados por la FDA de Estados Unidos en 2004, dieron resultados positivos en muchos tipos de tumores, como el colorrectal, el de hígado, algunos de pulmón, pero en otros no tenía efecto: los tumores eran intrínsecamente resistentes o presentaban resistencia tardía.
Rabinovich y su equipo descubrieron que en los tumores resistentes actúa una proteína, la Galectina 1 (Gal-1), que uniéndose en forma cooperativa con otras moléculas, emite las mismas señales que el VGEF generando una angiogénesis compensatoria. En los tumores sensibles a la terapia con anti-VEGF no sucede porque las células tienen un “escudo” de ácido siálico que las vuelve invisibles para Gal-1. Con este conocimiento desarrollaron un anticuerpo monoclonal neutralizante, el anti-Gal 1, que administrado junto al anti-VGEF, convierte los tumores resistentes en sensibles. “A los cuatro o cinco días la vasculatura se normaliza y permite que las células del sistema inmune viajen al tumor para combatirlo –explica Rabinovich–. A tiempos largos se reducen tanto la vasculatura como el tumor y hay pocas posibilidades de que haga metástasis. Lo encontramos de casualidad pero nos encontró trabajando”.
–¿Serviría para todo tipo de tumor?
–En los tumores resistentes a las terapias anti-GVEF y si tienen Gal-1 podría servir para todos los casos. Eventualmente podría resultar para todo tipo de tumores.
–¿Es un camino hacia la cura del cáncer?
–Hablar de cura en cáncer es difícil, pensar en una cronificación es lo más optimista. Hablar hoy de cáncer no es lo mismo que hace diez años y dentro de diez imagino que en las farmacias se venderán cócteles de anticuerpos monoclonales. La oncología necesita que se le brinden opciones terapéuticas nuevas. No sabemos si los tumores presentarán resistencia a nuestro anticuerpo, pero si da la oportunidad de que el paciente esté mejor durante un tiempo más, bienvenido. Es una ventana terapéutica que habilita otras opciones. Lo importante es entender el tumor, qué mecanismos de escape genera. Esa personalización hará que uno pueda darle más tiempo y calidad de vida al paciente.
–¿Van por más?
–Sí, desde el ’93 que encontré a Gal-1 sigo con esta línea. Queremos llevarla adelante hasta que un paciente se pueda tratar con moduladores de Gal-1, ya sea para inmunidad o para cáncer. Hay gran parte del laboratorio que trabaja con otras Galectinas, con el eje en comprender la transición entre salud y enfermedad.
Otro paréntesis histórico. Por un lado, para explicar que Rabinovich descubrió y purificó la proteína Gal-1 mientras realizaba la tesis de su doctorado, a fines de los ’90. En esos años también descubrió que cuando ponía esa proteína en cultivos de linfocitos (células del sistema inmune), estos se morían. Pero no todos, sino solamente aquellos que actúan en las enfermedades autoinmunes, atacando el organismo. De allí derivó su primer gran hallazgo: a través de Gal-1 suprimió la artritis en ratones.
Después de rendir la tesis, no le resultó sencillo encontrar un lugar para trabajar. Había ganado la beca Pew para investigar en Estados Unidos, pero decidió quedarse por una cuestión de afectos. Finalmente, ingresó al Hospital de Clínicas para investigar los tumores que producen Gal-1. De allí surgió el trabajo que en 2004 publicó Cancer Cell: cómo hacen los tumores para ser invisibles al sistema inmune.
Pero no eran tiempos fáciles para la investigación. Así lo recuerda Rabinovich: “Cuando estaba en Córdoba donaba un peso con mi tarjeta de crédito para la Fundación Sales, que lucha contra el cáncer. Cuando llegué a Buenos Aires no conseguía nada de apoyo, así que empecé a golpear en distintas fundaciones. Toqué en Antorchas, que después me dio subsidios, y llegué a Sales, donde empecé con poquita plata y ahora nos apoya fuertemente”.
En esos años tampoco podía pensar en el Conicet, ya que el ingreso a la carrera de investigador estaba cerrado. Ahora es vicedirector del Ibyme, que depende del Conicet, y para esta investigación contó con la financiación de la Agencia de Promoción Científica, del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva, del Conicet, de la UBA, de la Fundación Sales y de la familia Ferioli Ostry.
–¿Cuánto falta para que este anticuerpo llegue a la clínica?
–En verdad no sabemos, no depende de nosotros. La oficina de Vinculación Tecnológica del Conicet tiene la patente en tratativas con una empresa farmacéutica y deberemos elegir en conjunto cómo seguir el proceso. Para llegar a los ensayos clínicos primero hay que humanizar el anticuerpo. Una vez que lo tengamos, contamos con la colaboración del Dana Farber Cancer Institute, de Harvard, que tiene un banco enorme de pacientes. Si la investigación nos llevó diez años, yo diría que llegar a la clínica nos va a demandar otro tanto.
–¿Por qué hay que humanizar el anticuerpo?
–Porque se generó para ratones, con los que hicimos todas las pruebas que derivaron en este resultado. El anticuerpo tiene forma de V o bisagra, la parte que contacta con el antígeno Gal-1 se mantiene, pero el resto hay que cambiarlo. Tiene ADN de ratón, la parte proteica, y hay que cambiarla por la parte proteica de humano.
–Con el cóctel de anticuerpos, ¿igual sería necesaria la quimioterapia?
–No lo sabemos. Habrá que ver cómo funciona en pacientes, en ratones no podemos hacer un seguimiento a largo plazo porque por ética debemos sacrificarlos. Básicamente tendríamos que ver cuál es el grado de regresión del tumor. Lo que sucede es que la quimioterapia se aplica al principio de la enfermedad pero los anticuerpos, en general, se utilizan en etapas tardías, no se puede extrapolar la eficacia de uno y otro. De todos modos, algunos anticuerpos, como el anti-PD1, tienen éxito en tumores intratables con quimio, por ejemplo, el de páncreas. Ahora estamos en un escenario científico interesante. La revista Science nombró la inmunoterapia como el hito del año pasado, y dice que los anticuerpos monoclonales son la proeza del futuro. Lo que yo imagino es un cóctel de un anticuerpo monoclonal antiangiogénico con otro que aumente la respuesta inmune más quimioterapia en bajas dosis, no tóxica.
–¿Se sabe qué porcentaje de tumores tienen Gal-1?
–No es una proteína constitutiva, se induce de acuerdo al microambiente del tumor; puede ser que en principio no tenga y luego, por las condiciones inmunosupresoras e hipóxicas que generan los tratamientos, empiece a expresarse. No puede preverse de antemano. Lo ideal es que se haga una biopsia para detectar la presencia y plantear la terapia. Es lo que se viene. No una droga universal, porque cada cáncer es diferente en cada paciente y en cada paciente el tumor es diferente en distintos momentos. Por eso debería tomarse una muestra del tejido y evaluar cuánta Gal-1 hay presente. Ahora tenemos en el laboratorio un ensayo que permite esa evaluación. A los tumores que no tienen esta proteína no tiene sentido someterlos a la toxicidad de un anticuerpo.
–¿De qué depende que tengan o no Gal-1?
–Del microambiente. Los tumores que más Gal-1 tienen son de origen viral, como el linfoma de Hodgink o el sarcoma de Kaposi, que tienen genes que se alojan al lado del promotor de Gal-1 y la hacen expresarse. Son tumores particularmente especiales, pero no se puede decir cuál tiene más ni predecir de antemano si va a tener o no.
–¿Qué pasa con los tumores que no tienen Gal-1?
–Nuestra idea es ver qué otras Galectinas tienen y qué mecanismos de escape aplican. Pero hay varios factores angiogénicos, potenciales marcadores y target terapéuticos, que las compañías tienen en la mira.
–¿Cuántas Galectinas hay y qué se sabe de ellas?
–En la naturaleza hay 15 Galectinas. La Gal-1 está en todas las especies y tejidos, igual que la Gal-3, más asociada a enfermedades coronarias. La Gal-5 está en ratas, la Gal-7 predomina en la piel, la Gal-12 en el tejido adiposo. Tenemos distintos proyectos asociados a esa localización. No se conoce mucho de la función que cumplen. Por eso ahora desde la inmunología básica vamos a cerrar el círculo de Gal-1 y estudiar la función de las otras. La Gal-1 está involucrada en oncología, pero hay mucha en el cerebro; en 2012 demostramos que tiene implicancia en la disminución de la inflamación y la neurodegeneración de enfermedades como la esclerosis múltiple.
–O sea que cumple una función benéfica.
–Como sucede con muchas de las moléculas que tenemos en el organismo, el tumor la toma para aprovecharla, amplifica su función para escaparse de la respuesta inmune. Es decir, Gal-1 hace lo mismo de siempre pero en más cantidad e induce la angiogénesis.
–¿El cáncer es el gran desafío para los investigadores?
–Creo que sí. El cáncer y la oncología están cada vez más cerca de la inmunología tumoral, que había sido relegada en los ’90 por la terapia génica. Ahora ocupa un lugar importante en el mapa por los anticuerpos monoclonales y un gran número de laboratorios incorporaron la inmunología a sus investigaciones.
–¿Por qué es tan difícil hablar de cura en cáncer?
–Porque la causa de un tumor es una desregulación génica y no se puede corregir un determinado gen en un tumor, por eso se habla de cronificación de la enfermedad, tal como sucede con el HIV o la diabetes. Podemos intentar mantenerlo a raya. Las mutaciones de genes son más comunes de lo que pensamos, la mayoría de nosotros tiene células anormales que no llegan a tumor porque el sistema inmune las controla. Lo bueno de nuestro anticuerpo es que tiene varios blancos: elimina la angiogénesis, normaliza el endotelio y aumenta la respuesta inmune. Pero no se puede aplicar en forma permanente porque tiene aparejada la toxicidad de cualquier fármaco, sirve para tener a raya el tumor, manejarlo hasta que vuelve a crecer. Es como la insulina, cuya aplicación aumenta la glucosa, pero luego vuelve a bajar. En todo producto biológico hay que balancear los beneficios con la toxicidad.
–La tendencia es ir hacia tratamientos personalizados, ¿los sistemas de salud acompañan?
–En Estados Unidos el sistema de salud está abriendo los ojos a estas terapias, en nuestros países tiene que hacerlo. La oncología y las especialidades están abiertas a los avances de la ciencia, pero si no hay coherencia entre los ministerios de Salud y de Ciencia en cuanto a los objetivos, no podemos seguir adelante. Por eso me interesa la interacción con los oncólogos, nos alimentamos de las preguntas de salud y hacemos un feedback con las herramientas que descubrimos. En todo el mundo se abren las puertas a la inmunoterapia, que alcanza dimensiones importantes en países serios donde se hace política de salud. El nuestro debe ser uno de ellos.
Con la investigación al hombro
Hace 10 años, Diego Croci cursaba Ciencias Biológicas en la Universidad Nacional de Río IV, Córdoba. Curioso como todo científico, le escribió a Rabinovich para pedirle el artículo que había publicado la revista Cancer Cell en su portada. Así comenzó un ida y vuelta de correos electrónicos que forjó una cierta amistad entre ambos. Dos años más tarde, Croci se incorporó al laboratorio de Rabinovich en el Ibyme.
“Lo elegí porque era joven, algo positivo a la hora de buscar un jefe piola”, recuerda. “Me emocionó que esperara dos años, el tiempo que pasó para que se abriera un puesto en mi equipo, porque Diego tenía posibilidades de ir a cualquier otro laboratorio, era el mejor promedio de su camada”, confía Rabinovich. Pero la explicación es sencilla para Croci: “Me resultaba difícil encontrar propuestas atractivas, él ofrecía un tema incierto pero apasionante, desafiante, y eso incidió en el momento de jugarme”. Sin embargo, Rabinovich no sabe si en ese momento era una buena apuesta: “Yo tenía cero poder político, no conseguía subsidios y si Diego entraba con un investigador más grande podía conseguir más cosas. Teníamos muchas ideas pero no subsidios”.
Al joven Croci no lo desanimaron esos detalles e ingresó al laboratorio para investigar la respuesta inmune en cáncer: “A mediados de 2006 tenía que esperar que llegaran unos reactivos y Gabriel me dijo por qué mientras tanto no hacía algo chiquito con la cuestión de por qué cuando se bloqueaba Galectina 1 los tumores presentaban menos vasos sanguíneos. Con los primeros resultados me entusiasmé y largué todo lo demás”.
–¿En qué consistieron esos primeros resultados?
–El primero fue cuando agregamos Galectina 1 a células endoteliales y vimos que se activaban algunas proteínas que daban idea de que iban a proliferar. Todo eso era in vitro. Después vimos la proliferación y cómo esas células formaban estructuras que parecían vasos sanguíneos. La primera pregunta a contestar era por qué Galectina 1 inducía la angiogénesis. Y luego seguimos buscando más detalles: por qué había más Galectina 1 en tumores con angiogénesis y en noviembre de 2010 mandamos el primer trabajo a publicar, con muchas hipótesis abiertas. Cuando volvió tuvimos que decidir enfocarnos en este posible rol de Galectina 1 como mecanismo compensatorio de VEGF, en por qué existía ese mecanismo y cómo operaba.
–¿Cuál es el siguiente paso?
–Posiblemente investigar más la normalización vascular que se produce cuando bloqueamos Galectina 1 en los tumores resistentes. Vemos que esa normalización es un actor necesario para que el sistema inmune pueda atacar el tumor. La hipótesis es que en tratamientos prolongados ese sistema llegará al tumor con más fuerza y más preparado para eliminarlo. En las pruebas que hicimos con ratones, a corto plazo se normaliza la vasculatura y el sistema inmune entra como una tromba. A largo plazo ya no hay vasos ni tumor, pero no sabemos cuál es la causa y cuál el efecto. Es una ventana terapéutica. En el transcurso de una investigación siempre aparecen preguntas que como no son urgentes quedan relegadas. Vamos a explorar esas preguntas y no sabemos qué saldrá al abrir esas puertas. Tenemos dos o tres hipótesis. La parte terapéutica recién empieza y tenemos muchos años por delante.
Los hitos del equipo
Tanto a nivel individual como en conjunto con su equipo de investigadores, Gabriel Rabinovich ha cosechado gran cantidad de premios y distinciones. Aquí, una selección entre 141 trabajos publicados.
1999. Rabinovich comprobó in vitro e in vivo (ratones) que Galectina 1 detenía la artritis. Su trabajo se publicó en The Journal of Experimental Medicine y mereció un elogioso comentario de Nature, una de las revistas científicas más prestigiosas del mundo.
2000. Premio Lucio Cherny, de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica, por demostrar, junto a José Mordoh, que el melanoma (el más grave cáncer de piel) produce Galectina 1 para escapar a la acción del sistema inmune.
2002. Premio César Milstein, del Centro de Estudios para el Desarrollo de la Industria Químico-Farmacéutica Argentina y del Conicet, por el desarrollo de terapias génicas para inhibir la Galectina 1.
2004. La revista Cancer Cell (Universidad de Harvard), una de las más importantes del mundo en el tema, publicó una investigación de Rabinovich y Natalia Rubinstein (su primera becaria) en la que se demostraba cómo los tumores expresaban Galectina 1 para eliminar la respuesta inmunológica. El descubrimiento revelaba un nuevo blanco de ataque para futuras terapias.
2006. El Cancer Research Institute de los Estados Unidos premió esa investigación “por ser una de las más creativas y de mayor impacto en el campo de la inmunología y la oncología”.
2007. El equipo de Rabinovich, junto a investigadores de la Universidad Charité, de Berlín, descubrió el rol de Galectina 1 en el no rechazo del bebé en la mujer embarazada, lo cual abre un camino para lograr terapéuticas contra el cáncer y enfermedades autoinmunes.
2012. La revista Inmunity publicó en tapa la investigación de Rabinovich y Diego Croci sobre circuitos reguladores de la interacción glycanos-lectinas en autoinmunidad y cáncer.
2012. La misma revista publicó, y distinguió con el Editorial, la investigación sobre el rol de Galectina 1 en procesos inflamatorios del cerebro, como las enfermedades cerebrales neurodegenerativas. El estudio fue elegido para la sección “Editors’ Choice” de la revista Science.
